Využití doxycyklinu v chovech s výskytem Brachyspira hyodysenteriae
MVDr. Gabriela Zelinková: Veterinářství, č. 8/2004, s. 466-467
Brachyspira hyodysenteriae, původce dyzenterie prasat, patří v posledních letech k obávaným patogenům, způsobujícím velké ekonomické ztráty. Praxe v posledních měsících ukazuje významný nárůst rezistence terénních kmenů brachyspir ke standardně používaným antibiotikům. Z toho důvodu jsme hledali nové možnosti v terapii dyzenterie prasat. V příspěvku jsou shrnuty zkušenosti z klinické praxe s využitím doxycyklinu v chovech s výskytem rezistentních kmenů Brachyspira hyodysenteriae.
Vlastnosti doxycyklinu
Doxycyklin je semisyntetický tetracyklin s výrazně vyšší liposolubilitou a antimikrobiální aktivitou a rozdílným farmakokinetickým profilem proti klasickým tetracyklinům. (pozn. 1-4) Vysoká solubilita umožňuje vysokou prostupnost přes buněčné membrány. Biologická dostupnost oxytetracyklinu a chlortetracyklinu po perorálním podání se pohybuje kolem 3 %, resp. 6 %, zatímco u doxycyklinu kolem 40 až 50 %. (literatura 5) Při podání doxycyklinu v dávce 12,5 mg/kg ž. hm., což odpovídá 250 ppm v KS, dosahují plazmatické koncentrace po 12 hodinách hladiny nad 1 mcg/ml. Při dávkování doxycyklinu mezi 11,8 a 13,3 mg/kg a den při krmení ad libidum se plazmatická koncentrace pohybuje mezi 0,9 až 1,5 mcg/ml. (literatura 6) Z hlediska doby eliminace se standardní tetracykliny (tetracyklin, oxytetracyklin, chlortetracyklin) řadí mezi krátkodobě působící, zatímco doxycyklin patří mezi dlouhodobě působící. 4 To umožňuje dávkování 1x za 24 hodin. Hlavní cestou exkrece doxycyklinu je biliární eliminace. To poskytuje dobrou účinnost i na patogeny gastrointestinálního traktu. (literatura 7)
Citlivost terénních kmenů Brachyspira hyodysenteriae
V průběhu let 2003 a 2004 byly z chovů s klinickým průběhem onemocnění způsobeným Brachyspira hyodysenteriae izolovány kmeny, u kterých byly stanoveny citlivosti k doxycyklinu. Jednalo se o chovy se vzrůstající rezistencí ke standardně používaným antibiotikům. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 1.
Tab. 1 - Výsledky kvantitativního stanovení citlivosti brachyspir k vybraným antibakteriálním látkám (mg/litr) v ČR (2003 - 2004)
|
Izolát/účinná látka
|
Tiamulin
|
Valnemulin
|
Aivlosin
|
Linkomycin
|
Doxycyklin
|
|
SH2141
|
2
|
4
|
25
|
128
|
1,0
|
|
SH2142
|
0,06
|
1
|
12,5
|
128
|
0,5
|
|
SH2143
|
0,06
|
< 0,03
|
12,5
|
128
|
0,5
|
|
SH2144
|
1,0
|
4 - 8
|
100,0
|
128
|
0,25
|
|
SH2145
|
0,5
|
2,0
|
12,5
|
64
|
0,5
|
|
SH1756
|
> 16,0
|
16,0
|
50,0
|
64,0
|
0,25
|
|
SH1757
|
> 16,0
|
16,0
|
50,0
|
64,0
|
0,25
|
|
SH1802
|
1,0
|
4,0
|
100,0
|
64,0
|
0,25
|
|
SH1803
|
1,0
|
4,0
|
12,5
|
64,0
|
0,25
|
|
SH2153
|
|
|
|
|
0,1
|
|
SH2154
|
|
|
|
|
1,0
|
|
SH2155
|
|
|
|
|
2,0
|
|
SH2156
|
|
|
|
|
1,0
|
|
SH2168
|
4,0
|
8,0
|
50
|
32
|
0,25
|
|
SH2169
|
4,0
|
8,0
|
100
|
32
|
0,047
|
Výsledky stanovení citlivosti terénních kmenů v ČR (2003 - 2004) odpovídají trendu nárůstu rezistence ke standardně používaným antibiotikům u kmenů Brachyspira hyodysenteriae izolovaných v posledních letech v dalších zemích EU. (literatura 8, 9) Citlivosti k doxycyklinu jsou naproti tomu velice vyrovnané a u izolovaných terénních kmenů se MIC pohybují v rozmezí mezi 0,25 - 1 mcg/ml, u jednoho kmene bylo MIC 2 mcg/ml.
Plazmatické hladiny doxycyklinu v závislosti na dávkování
Dalším krokem při hledání možnosti využití doxycyklinu při řešení dyzenterie prasat bylo stanovení vhodné dávky, která by zaručovala odpovídající plazmatické hladiny doxycyklinu u ošetřených prasat na úrovni MIC terénních kmenů tak, aby se minimalizovalo riziko vzniku rezistence. Za odpovídající plazmatickou hladinu lze na základě stanovení MIC označit hladinu 1 mcg/ml. Ke stanovení plazmatických hladin doxycyklinu byla použita metoda HPLC. Výsledky jsou shrnuty v grafu 1.
Graf 1 - Farmakokinetická studie: Plazmatické hladiny doxycyklinu u prasat při dvojím dávkování
Jak je patrno z grafu, plazmatickou hladinu 1 mcg/ml dosahovalo při dávce 250 ppm více než 84 % prasat, při dávce 200 ppm byly plazmatické hladiny doxycyklinu u 60 % prasat pod hodnotou 1 mcg/ml.
Kombinovatelnost doxycyklinu
Diskutovanou bývá i otázka možnosti kombinace doxycyklin + tiamulin a doxycyklin + valne-mulin. (literatura 10) Tato možnost se jeví jako velice vhodná, ale pouze za předpokladu, že se nejedná o kmeny plně rezistentní k tiamulinu, resp. valnemulinu. U plně rezistentních kmenů brachyspir k tiamulinu a valnemulinu nelze zařazení těchto antibiotik do kombinace doporučit.
Klinické studie
Efekt rozdílného dávkování jsme se rozhodli dále ověřit v podmínkách praxe v rámci klinické studie.
Klinické ověřování bylo provedeno v chovu s výskytem průjmového syndromu u selat v předvýkrmu s izolací Brachyspira hyodysenteriae a Lawsonia intracellularis. Do ověřování bylo zařazeno celkem 383 prasat ve stáří od 6 do 10 týdnů věku, s průměrnou hmotností při naskladnění 9,5 kg. Technologie krmení: mokré krmení. Technologie ustájení: průjezdná stáj, na podestýlce s možností 2x týdně vyhrnout, větrá-ní přirozené. Medikace: naskladňovací v dávce 200 ppm (Doxyvit 10% premix) a 250 ppm (Pulmodox 50% premix). Sledované ukazatele: prů-měrná hmotnost při vyskladnění, úhyn, spotře- ba KS v kg/kus/den, přírůstek v kg/den. Výsledky klinické studie jsou shrnuty v tabulce 2. Jak je patrné z tabulky 2, skupina s dávkováním 250 ppm vykazovala lepší ekonomické ukazatele.
Na základě zjištěných skutečností (MIC izolovaných kmenů, plazmatické hladiny doxycyklinu u prasat a ekonomické ukazatele) bylo následně provedeno ověřování v chovu se závažným klinickým průběhem dyzenterie prasat u zvířat ve výkrmu, a to přes stávající medikaci tiamulinem v dávce 200 ppm. Jednalo se o chov s kapacitou 3540 kusů rozdělených do šesti hal. Technologie ustájení: stání částečně zaroštované, větrání nedostatečné (sklopné větráky v kombinaci s přirozeným větráním okny). Technologie krmení: pět hal - mokré krmení, jedna hala - suché krmení. Očista stání: mechanická v kombinaci s tlakovým vystříkáním teplou vodou a dezinfekcí Virkon S, včetně podroštových prostor. Medikace: tiamulin 10% premix v dávce 2 kg/t KS. Dne 25. 3. 2004 byl do stávajícího schématu zařazen doxycyklin v dávce 250 ppm (Pulmodox 50% premix). Zaznamenáno bylo výrazné zlepšení zdravotního stavu, které se projevilo razantním snížením nemocnosti i ztrát. Výsledky jsou vyjádřeny v grafu 2 a 3.
|
Doxycyklin 200 ppm
|
Doxycyklin 250 ppm
|
|
| Přírůstek kg/den |
0,47
|
0,486
|
| Spotřeba KS kg/kus/den |
0,96
|
0,93
|
| Prům. hmotnost při vyskladnění |
22,8
|
23,2
|
Graf 2 - Úhyn v kusech
Graf 3 - Průměrná nemocnost (kus/den)
Závěr
Zjištěné skutečnosti lze shrnout do následujících bodů:
- V současné době se v našich chovech projevuje narůstající rezistence kmenů Brachyspira hyodysenteriae ke standardně užívaným antibiotikům.
- MIC izolovaných terénních kmenů brachyspir k doxycyklinu vykazují příznivé hodnoty a pohybují se převážně v rozmezí od 0,25 do 1 mg/l.
- K zajištění odpovídající plazmatické hladiny doxycyklinu u prasat je nutné dodržovat dávkování 250 ppm doxycyklinu.
- Doxycyklin lze považovat za antibiotikum, které může výrazně přispět k řešení dyzenterie prasat, zejména v chovech s narůstající rezistencí ke standardně používaným antibiotikům.
Děkuji kolegům Dr. Drábkovi, Dr. Hoffmanovi, Dr. Hojgrovi, Dr. Odložilíkovi, Dr. Slabému a Dr.Žďárovi za poskytnutí pod-kladů a spolupráci při tvorbě tohoto příspěvku.
Literatura
- Baert K., Croubels S., Gasthuys F., De Busser J., De Backer P. Pharmacokinetics and oral bioavailability of a doxycykline formulation in nonfasted young pigs, J. Vet. Pharmacol. Therapy 2000;23:45-48.
- Stein M. Doxycyklin: Rascher und sicherer zum Therapieerfolg.
- Teinch K., Oldesloe B. Actinobacillus pleuropneumoniae ein Erreger unterschiedlichet Pathogenitat.
- The Merck Veterinary Manual - seventh edition, 1991:1435-1439.
- Bousquet E., Nouws J. F. M., De Kleyne J. A. L. M. Plasma pharmacokinetics and respiratory tract diffusion of doxycykline in pigs administered via feed, Vet. Pharmacol. Therapy 1997;20:127-180.
- Bousquet E., Nouws J., Terlouw P., De Kleyne S. Pharmacokinetics of doxycycline in pigs following oral administration in feed. Vet. Res. 1998;29:475-485.
- Kyriakis S. C. and al. Efficacy of in-feed doxycykline for the control of porcine proliferative enteropathy (PPE) in weaned piglets under field conditions. IPVS proceeding, 2002.
- Hellwig E.G. Die resistenzergebnisse von Brachyspira hyodysenteriae richtig bewerten. Nutztierpraxis aktuell, 2002;Ausgabe 3.
- Karlsson M., Aspán A., Landén A., Franklin A. Further charakterization of Brachyspira hyodysenteriae isolates with decreased susceptibility to tiamulin. National Veterinary Institute, SE-751 89 Uppsala, Sweden.
- Stipkovits L., Biro J., Szathmary S., Klein U.: Sensitivity testing of Mycoplasma pathogens to antimicrobials, Proc. of the 18th IPVS Congress, Hamburg 2004.
- Pijpers A., Schoevers E. J., Haagsma N., Verheijden J. H. M. Plasma levels of oxytetracycline, doxycycline and minocycline in pigs after oral administration in feed, Journal of Animal Science 1991;69:4512-4522.
- Registrační dokumentace Pulmodox 50% premix.
Adresa autora:
MVDr. Gabriela Zelinková
J. Felixe 1734
744 01 Frenštát pod Radhoštěm
e-mail: zelinkova@atlas.cz