Shaping the future of animal health
Virbac Česká republika

Využití doxycyklinu v chovech s výskytem Brachyspira hyodysenteriae

MVDr. Gabriela Zelinková: Veterinářství, č. 8/2004, s. 466-467

Brachyspira hyodysenteriae, původce dyzenterie prasat, patří v posledních letech k obávaným patogenům, způsobujícím velké ekonomické ztráty. Praxe v posledních měsících ukazuje významný nárůst rezistence terénních kmenů brachyspir ke standardně používaným antibiotikům. Z toho důvodu jsme hledali nové možnosti v terapii dyzenterie prasat. V příspěvku jsou shrnuty zkušenosti z klinické praxe s využitím doxycyklinu v chovech s výskytem rezistentních kmenů Brachyspira hyodysenteriae.
 
Vlastnosti doxycyklinu
 
Doxycyklin je semisyntetický tetracyklin s výrazně vyšší liposolubilitou a antimikrobiální aktivitou a rozdílným farmakokinetickým profilem proti klasickým tetracyklinům. (pozn. 1-4) Vysoká solubilita umožňuje vysokou prostupnost přes buněčné membrány. Biologická dostupnost oxytetracyklinu a chlortetracyklinu po perorálním podání se pohybuje kolem 3 %, resp. 6 %, zatímco u doxycyklinu kolem 40 až 50 %. (literatura 5) Při podání doxycyklinu v dávce 12,5 mg/kg ž. hm., což odpovídá 250 ppm v KS, dosahují plazmatické koncentrace po 12 hodinách hladiny nad 1 mcg/ml. Při dávkování doxycyklinu mezi 11,8 a 13,3 mg/kg a den při krmení ad libidum se plazmatická koncentrace pohybuje mezi 0,9 až 1,5 mcg/ml. (literatura 6) Z hlediska doby eliminace se standardní tetracykliny (tetracyklin, oxytetracyklin, chlortetracyklin) řadí mezi krátkodobě působící, zatímco doxycyklin patří mezi dlouhodobě působící. 4 To umožňuje dávkování 1x za 24 hodin. Hlavní cestou exkrece doxycyklinu je biliární eliminace. To poskytuje dobrou účinnost i na patogeny gastrointestinálního traktu. (literatura 7)
 
Citlivost terénních kmenů Brachyspira hyodysenteriae
 
V průběhu let 2003 a 2004 byly z chovů s klinickým průběhem onemocnění způsobeným Brachyspira hyodysenteriae izolovány kmeny, u kterých byly stanoveny citlivosti k doxycyklinu. Jednalo se o chovy se vzrůstající rezistencí ke standardně používaným antibiotikům. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 1.
 
Tab. 1 - Výsledky kvantitativního stanovení citlivosti brachyspir k vybraným antibakteriálním látkám (mg/litr) v ČR (2003 - 2004)
 
Izolát/účinná látka
Tiamulin
Valnemulin
Aivlosin
Linkomycin
Doxycyklin
SH2141
2
4
25
128
1,0
SH2142
0,06
1
12,5
128
0,5
SH2143
0,06
< 0,03
12,5
128
0,5
SH2144
1,0
4 - 8
100,0
128
0,25
SH2145
0,5
2,0
12,5
64
0,5
SH1756
> 16,0
16,0
50,0
64,0
0,25
SH1757
> 16,0
16,0
50,0
64,0
0,25
SH1802
1,0
4,0
100,0
64,0
0,25
SH1803
1,0
4,0
12,5
64,0
0,25
SH2153
 
 
 
 
0,1
SH2154
 
 
 
 
1,0
SH2155
 
 
 
 
2,0
SH2156
 
 
 
 
1,0
SH2168
4,0
8,0
50
32
0,25
SH2169
4,0
8,0
100
32
0,047
 
Výsledky stanovení citlivosti terénních kmenů v ČR (2003 - 2004) odpovídají trendu nárůstu rezistence ke standardně používaným antibiotikům u kmenů Brachyspira hyodysenteriae izolovaných v posledních letech v dalších zemích EU. (literatura 8, 9) Citlivosti k doxycyklinu jsou naproti tomu velice vyrovnané a u izolovaných terénních kmenů se MIC pohybují v rozmezí mezi 0,25 - 1 mcg/ml, u jednoho kmene bylo MIC 2 mcg/ml.
 
Plazmatické hladiny doxycyklinu v závislosti na dávkování
 
Dalším krokem při hledání možnosti využití doxycyklinu při řešení dyzenterie prasat bylo stanovení vhodné dávky, která by zaručovala odpovídající plazmatické hladiny doxycyklinu u ošetřených prasat na úrovni MIC terénních kmenů tak, aby se minimalizovalo riziko vzniku rezistence. Za odpovídající plazmatickou hladinu lze na základě stanovení MIC označit hladinu 1 mcg/ml. Ke stanovení plazmatických hladin doxycyklinu byla použita metoda HPLC. Výsledky jsou shrnuty v grafu 1.
 
Graf 1 - Farmakokinetická studie: Plazmatické hladiny doxycyklinu u prasat při dvojím dávkování
 
 
doxycyklin.graf1.jpg
 
Jak je patrno z grafu, plazmatickou hladinu 1 mcg/ml dosahovalo při dávce 250 ppm více než 84 % prasat, při dávce 200 ppm byly plazmatické hladiny doxycyklinu u 60 % prasat pod hodnotou 1 mcg/ml.
 
Kombinovatelnost doxycyklinu
 
Diskutovanou bývá i otázka možnosti kombinace doxycyklin + tiamulin a doxycyklin + valne-mulin. (literatura 10) Tato možnost se jeví jako velice vhodná, ale pouze za předpokladu, že se nejedná o kmeny plně rezistentní k tiamulinu, resp. valnemulinu. U plně rezistentních kmenů brachyspir k tiamulinu a valnemulinu nelze zařazení těchto antibiotik do kombinace doporučit.
 
Klinické studie
 
Efekt rozdílného dávkování jsme se rozhodli dále ověřit v podmínkách praxe v rámci klinické studie.
Klinické ověřování bylo provedeno v chovu s výskytem průjmového syndromu u selat v předvýkrmu s izolací Brachyspira hyodysenteriae a Lawsonia intracellularis. Do ověřování bylo zařazeno celkem 383 prasat ve stáří od 6 do 10 týdnů věku, s průměrnou hmotností při naskladnění 9,5 kg. Technologie krmení: mokré krmení. Technologie ustájení: průjezdná stáj, na podestýlce s možností 2x týdně vyhrnout, větrá-ní přirozené. Medikace: naskladňovací v dávce 200 ppm (Doxyvit 10% premix) a 250 ppm (Pulmodox 50% premix). Sledované ukazatele: prů-měrná hmotnost při vyskladnění, úhyn, spotře- ba KS v kg/kus/den, přírůstek v kg/den. Výsledky klinické studie jsou shrnuty v tabulce 2. Jak je patrné z tabulky 2, skupina s dávkováním 250 ppm vykazovala lepší ekonomické ukazatele.
Na základě zjištěných skutečností (MIC izolovaných kmenů, plazmatické hladiny doxycyklinu u prasat a ekonomické ukazatele) bylo následně provedeno ověřování v chovu se závažným klinickým průběhem dyzenterie prasat u zvířat ve výkrmu, a to přes stávající medikaci tiamulinem v dávce 200 ppm. Jednalo se o chov s kapacitou 3540 kusů rozdělených do šesti hal. Technologie ustájení: stání částečně zaroštované, větrání nedostatečné (sklopné větráky v kombinaci s přirozeným větráním okny). Technologie krmení: pět hal - mokré krmení, jedna hala - suché krmení. Očista stání: mechanická v kombinaci s tlakovým vystříkáním teplou vodou a dezinfekcí Virkon S, včetně podroštových prostor. Medikace: tiamulin 10% premix v dávce 2 kg/t KS. Dne 25. 3. 2004 byl do stávajícího schématu zařazen doxycyklin v dávce 250 ppm (Pulmodox 50% premix). Zaznamenáno bylo výrazné zlepšení zdravotního stavu, které se projevilo razantním snížením nemocnosti i ztrát. Výsledky jsou vyjádřeny v grafu 2 a 3.
 
 
 
Doxycyklin 200 ppm
Doxycyklin 250 ppm
Přírůstek kg/den
0,47
0,486
Spotřeba KS kg/kus/den
0,96
0,93
Prům. hmotnost při vyskladnění
22,8
23,2
 
Graf 2 - Úhyn v kusech
 
 
doxycyklin.graf2.jpg
 
Graf 3 - Průměrná nemocnost (kus/den)
 
 
doxycyklin.graf3.jpg
 
Závěr
 
Zjištěné skutečnosti lze shrnout do následujících bodů:
 
  1. V současné době se v našich chovech projevuje narůstající rezistence kmenů Brachyspira hyodysenteriae ke standardně užívaným antibiotikům.
  2. MIC izolovaných terénních kmenů brachyspir k doxycyklinu vykazují příznivé hodnoty a pohybují se převážně v rozmezí od 0,25 do 1 mg/l.
  3. K zajištění odpovídající plazmatické hladiny doxycyklinu u prasat je nutné dodržovat dávkování 250 ppm doxycyklinu.
  4. Doxycyklin lze považovat za antibiotikum, které může výrazně přispět k řešení dyzenterie prasat, zejména v chovech s narůstající rezistencí ke standardně používaným antibiotikům.

Děkuji kolegům Dr. Drábkovi, Dr. Hoffmanovi, Dr. Hojgrovi, Dr. Odložilíkovi, Dr. Slabému a Dr.Žďárovi za poskytnutí pod-kladů a spolupráci při tvorbě tohoto příspěvku.

 
Literatura
 
  1. Baert K., Croubels S., Gasthuys F., De Busser J., De Backer P. Pharmacokinetics and oral bioavailability of a doxycykline formulation in nonfasted young pigs, J. Vet. Pharmacol. Therapy 2000;23:45-48.
  2. Stein M. Doxycyklin: Rascher und sicherer zum Therapieerfolg.
  3. Teinch K., Oldesloe B. Actinobacillus pleuropneumoniae ein Erreger unterschiedlichet Pathogenitat.
  4. The Merck Veterinary Manual - seventh edition, 1991:1435-1439.
  5. Bousquet E., Nouws J. F. M., De Kleyne J. A. L. M. Plasma pharmacokinetics and respiratory tract diffusion of doxycykline in pigs administered via feed, Vet. Pharmacol. Therapy 1997;20:127-180.
  6. Bousquet E., Nouws J., Terlouw P., De Kleyne S. Pharmacokinetics of doxycycline in pigs following oral administration in feed. Vet. Res. 1998;29:475-485.
  7. Kyriakis S. C. and al. Efficacy of in-feed doxycykline for the control of porcine proliferative enteropathy (PPE) in weaned piglets under field conditions. IPVS proceeding, 2002.
  8. Hellwig E.G. Die resistenzergebnisse von Brachyspira hyodysenteriae richtig bewerten. Nutztierpraxis aktuell, 2002;Ausgabe 3.
  9. Karlsson M., Aspán A., Landén A., Franklin A. Further charakterization of Brachyspira hyodysenteriae isolates with decreased susceptibility to tiamulin. National Veterinary Institute, SE-751 89 Uppsala, Sweden.
  10. Stipkovits L., Biro J., Szathmary S., Klein U.: Sensitivity testing of Mycoplasma pathogens to antimicrobials, Proc. of the 18th IPVS Congress, Hamburg 2004.
  11. Pijpers A., Schoevers E. J., Haagsma N., Verheijden J. H. M. Plasma levels of oxytetracycline, doxycycline and minocycline in pigs after oral administration in feed, Journal of Animal Science 1991;69:4512-4522.
  12. Registrační dokumentace Pulmodox 50% premix.
 
Adresa autora:
MVDr. Gabriela Zelinková
J. Felixe 1734
744 01 Frenštát pod Radhoštěm
e-mail: zelinkova@atlas.cz