Shaping the future of animal health
Virbac Česká republika

Použití antiprogestinů v reprodukci malých zvířat

Sandra Goericke-Pesch,DVM; Univerzita Giessen, Německo; Veterinářství 9/2009

Sandra Goericke-Pesch
 
Clinic for Obstetrics, Gynecology and Andrology of Large and Small Animals, Justus-Liebig-University, Gießen, Německo
 
Progestiny a antiprogestiny
 
Progesteron (P4) je přirozený steroidní hormon, který je sekretován žlutými tělísky na vaječnících. Váže se na progesteronový receptor (PR) a podílí se na různých fyziologických funkcích, jako je uzavírání krčku děložního na konci estru, proliferace endometria, regulace motility vejcovodu a sekreční aktivity, což je předpokladem pro oplození a inhibici kontraktility endometria během březosti. Antiprogestiny (např. aglepriston, Alizin®, Virbac) působí jako antagonisté progesteronu, tj. váží se na progesteronové receptory, ale zabraňují P4 ve vykonávání jeho biologických účinků.1 Spontánní kontrakce jsou možné díky odstranění blokády kontrakcí vyvolané gestageny, kromě toho dochází k otevření cervixu a děloha tak může vypudit svůj obsah. Koncentrace progesteronu >1 ng/ml je nezbytná pro úspěšnou léčbu.1 Antiprogestiny lze používat pro spolehlivé ukončení gravidity, léčbu pyometry, vyvolání porodu a léčbu fibroadenomatózy u psů a koček.
 
Ukončení gravidity
 
Ukončení gravidity může být nezbytné po nežádoucím krytí, březosti s jedním plodem nebo v případě onemocnění feny vyvolaném březostí. Antiprogestiny mohou být použity pro prevenci nidace (časné ukončení březosti před implantací embrya) a pro indukci abortu do 45. dne (pozdní ukončení po implantaci). Antiprogestin aglepriston byl registrován, a proto jsou estrogeny používané dříve pro časné ukončení březosti a prostaglandiny pro pozdní ukončení březosti dnes již zastaralé. V porovnání s předchozími preparáty nemá aplikace antiprogestinů žádné nebo minimální vedlejší účinky. Také účinnost nových přípravků je vyšší: při časném ukončení březosti (den 0 - 22) byla úspěšnost 99 - 100 %2,3,6 (údaje od Virbac France, zahrnující 270 000 psů). Ve střední fázi březosti je úspěšnost asi 95 %.2-4,7 Za normálních okolností dojde při časném ukončení březosti k resorpci plodů bez zjevných klinických příznaků. Protože doba páření je velmi individuální a také abychom se vyhnuli opětnému zabřeznutí feny po aplikaci přípravku, je vhodné provést injekční aplikaci antiprogestinu po potvrzení diestru cytologickým vyšetřením vaginálního výtěru. Na rozdíl od časného ukončení březosti mohou být při ukončení březosti v pozdější fázi pozorovány klinické příznaky abortu. K těmto příznakům patří nahnědlý výtok z pochvy, vypuzení plodů nebo jejich částí, změny v chování, jako jsou příprava pelechu, laktace a anorexie. Vypuzení plodů bylo zaznamenáno7 po ukončení březosti ve střední fázi čtyři dny po první injekci aglepristonu u 50 % fen a do 7 dnů u všech ostatních fen. Díky nižší účinnosti je důležité ověřit úspěšnost zásahu týden po první injekci. Z klinických zkušeností vyplývá, že úspěšnost významně klesá, čím později je aplikace přípravku provedena. Proto bychom měli, pokud je to možné, přednostně navrhnout majiteli zvířete ukončení březosti v rané fázi. Podle doporučení výrobce je nezbytné aplikovat subkutánně 10 mg/kg tělesné hmotnosti dva po sobě následující dny (den 0, 1), v časovém rozpětí 24 hodin. Místo vpichu bychom měli promasírovat a pokud je celkový objem větší než 5 ml přípravku, vpichy bychom měli provádět v různých místech. Při pozdním ukončení březosti může být nezbytné aplikovat třetí injekci v den 7, pokud ultrazvukové vyšetření odhalí ještě náplň v děloze. Aglepriston může být také použit pro ukončení březosti u koček. Úspěšnost je 100 % (n = 17) při časném ukončení březosti 5. a 6. den8 a 87 % (n = 23) při pozdním ukončení březosti 25. a 26.den.9 Proto je samozřejmostí provést ultrazvukové vyšetření týden po aplikaci přípravku pro kontrolu výsledku léčby. Také bychom měli informovat majitele zvířete o tom, že interval mezi říjemi může být významně zkrácen.8,9 Doporučené dávkování je 10 - 15 mg/kg, protokol aplikace je stejný jako u psů.
 
Pyometra
 
Asi 64 % případů pyometry se objevuje v diestru.10 Lze tedy učinit závěr, že rozvoj pyometry souvisí s narušením rovnováhy mezi estradiolem-17ß a progesteronem.11 Progesteron hraje klíčovou roli v řízení funkcí dělohy a cervixu. Navíc starší feny (>8 let) mají zvýšené riziko onemocnění.12,13 Diagnózu lze provádět na základě vyšetření celkového stavu zvířete, vaginálního výtoku v případě otevřeného krčku děložního, ultrazvukového vyšetření průměru dělohy a výšky endometria. Konzervativní léčba pyometry je zajímavou alternativou u fen, které mají být zapuštěny v jiném termínu nebo u starších fen či fen ve špatném zdravotním stavu, které mají zvýšené riziko komplikací při anestézii a musí být stabilizovány před chirurgickým zákrokem. Na rozdíl od aplikace prostaglandinů je riziko vedlejších účinků při léčbě pyometry antiprogestiny nízké. Několik autorů popsalo úspěšnou léčbu pyometry při použití aglepristonu s vyprázdněním uteru, významné zlepšení celkového stavu a příjmu krmiva.10,14-20 Naproti tomu jiní autoři17 doporučují léčbu v kombinaci s prostaglandiny. V německých pilotních studiích a na naší klinice je aglepriston používán buď jako jediná léčba nebo v kombinaci s antibiotiky. Koncentrace progesteronu > 1 ng/ml jsou nezbytné pro úspěšnou léčbu a účinek léčby by měl vždy být kontrolován ultrasonograficky. Navíc ovariální dysfunkce, jako jsou cysty nebo tumor a glandulární cystická hyperplazie endometria, by měly být před léčbou vyloučeny.15,18 Je zajímavé, že v souvislosti s léčbou byla pozorována luteolýza a zkrácený interval mezi říjemi. Toto pozorování bylo potvrzeno v několika studiích.3,15-19,21 Doposud nebyl pozorován vliv na následnou fertilitu. Bývá doporučováno13 zapuštění ihned po terapii, aby nebyl ztracen jeden cyklus u feny, která již může mít sníženou fertilitu v důsledku věku, neboť pyometra je často pozorována u starších fen. U starších zvířat nebyl pozorován žádný statisticky významný rozdíl při rozvíjející se pyometře mezi fenami, které již v minulosti prodělaly toto onemocnění a fenami s první pyometrou.13 U koček, podobně jako u psů, je pyometra gestagen-dependentní a může být, po vyloučení cystické hyperplazie endometria, úspěšně léčena aglepristonem podle stejného protokolu jako u psů.22,23
 
Indukce porodu
 
Existuje pouze několik indikací pro indukci porodu u psů. Hlavním důvodem je obtížnost přesného stanovení trvání březosti, protože stanovení doby ovulace se neprovádí vždy a spermatozoa přežívají v pohlavním ústrojí samice po několik dnů. Indukce porodu tedy může vést k předčasnému porodu štěňat a také k retenci placenty.24 Léčba by měla být omezena na případy terapeutické indikace: morbidita matky (toxémie, předporodní eklampsie), riziko dystokie v důsledku fetomaternálních disproporcí, primární inercie dělohy a abnormálně dlouhá březost.5 V literatuře jsou popsány různé protokoly léčby, buď samotnými antiprogestiny25,26 nebo v kombinaci s prostaglandiny nebo oxytocinem.4,5,27,28 Porod byl vyvolán3-5 59. den po předpokládané ovulaci při subkutánní aplikaci 15 mg/kg aglepristonu a následně oxytocinu (0,15 m. j./kg) o 24 hodin později, každé dvě hodiny. První štěně se narodilo 25,9 +/- 3,3 hodiny28 nebo 29,7 +/- 5,6 hodin5 po aplikaci aglepristonu, průměrná doba trvání porodu byla 9,6 +/- 5,4 hodiny28 a 5,9 +/- 1,9 hodin5 s prodlouženým intervalem mezi po sobě následujícími štěňaty v porovnání s přirozeným porodem.28 Je důležité mít na paměti, že císařský řez bude muset být i v tomto případě proveden z důvodu sekundární obstruktivní dystokie.28
 
Fibroadenomatóza
 
Fibroadenomatóza je gestageny vyvolaná benigní proliferace mesenchymálních a epiteliálních buněk mléčné žlázy zejména u mladých březích koček nebo u koček s falešnou březostí.29,30 Může být také vyvolána aplikací exogenních progestinů u kocourů, koček a dokonce i psů samčího pohlaví.31 Zatímco kastrace vylučuje pozdější použití zvířete pro zařazení do chovu, ošetření aglepristonem je vhodnou a úspěšnou alternativou, která nemá žádný vliv na pozdější plodnost.31,35 Protokol léčby u přirozeně vyvolané fibroadenomatózy je 10 mg/kg s.c. v den 0, 1 a 7. U fibroadenomatózy vyvolané progestinem může být nezbytné aplikovat po sobě následující injekce v závislosti na délce trvání účinku použitého progestinu a jeho prodlouženého poločasu v porovnání s přirozenými gestageny.31,24 Je důležité informovat majitele, že léčba březích koček také vyvolává ukončení březosti.32
 
Závěr
 
Antiprogestin aglepriston (Alizin® , Virbac) je nový, vysoce účinný a dobře tolerovaný preparát pro ukončení březosti, léčbu pyometry, indukci porodu a léčbu fibroadenomatózy u psů a koček. Protože je tento přípravek nyní řádně zaregistrován, je použití estrogenů již zastaralou metodou. Pro úspěšnou léčbu je potřeba dodržovat přesné dávkování a intervaly mezi aplikacemi podle doporučení výrobce a také provádět před aplikací, během aplikace a po ní důkladné vyšetření a sledování zvířete.
 
Literatura
 
  1. Hoffmann B, Schuler G. Tierärztl Prax 2006, 34 (K): 399-409.
  2. Fieni F, Tainturier D, Bruyas JF, Badinand F, Berthelot X, Ronsin P, et al. Rec Med Vet 1996, 172: 359-67.
  3. Fieni F , Martal J, Marnet PG, Siliart B, Bernards F, Rio M, et al. J Reprod Fertil Suppl 2001, 57: 243-8.
  4. Fieni F (B), Marnet PG, Martal J, Siliart B, Touzeau N, Bruyas JF, et al. J Reprod Fertil Suppl 2001, 57: 237-42.
  5. Fieni F, Gogny A. Proceedings of 6th International Symposium on Canine and Feline Reproduction and 6th Biannual EVSSAR Congress, 2008, Vienna, Austria, pp. 81-82.
  6. Hubler M, Arnold S. Schweiz Arch Tierheilk 2000, 142: 381-6.
  7. Pettersson CH, Tidholm A. J Small Anim Pract 2009, 50: 120-3.
  8. Georgiev P, Wehrend A, Dimitrov M et al. Reprod Dom Anim 2006, Suppl 1: 12-3.
  9. Georgiev P, Wehrend A. Theriogenology 2006, 65: 1401-6.
  10. Blendinger K, Bostedt H, Hoffmann B. J Reprod Fertil Suppl 1997, 51: 317-25.
  11. Barrau MD, Abel JH, Verhage HG, et al. Am J Anat 1975, 142: 47-66.
  12. Niskanen M, Thrusfield MV. Vet Rec 1998, 43: 493-8.
  13. Verstegen J, Dhaliwal G, Verstegen-Onclin K. Theriogenology 2008, 70: 364-74.
  14. Breitkopf M, Hoffmann B, Bostedt H. J Reprod Fertil Suppl 1997, 51: 327-31.
  15. Hoffmann B, Lemmer W, Bostedt H, Failing K. Tierärztl Prax 2000, 28: 323-9.
  16. Hoffmann B, Lemmer W, Fiéni F, Linde-Forsberg C, Verstegen J. ESDAR Newsletter 2001, 6: 29.
  17. Gobello C, Castex C, Klima L, Rodriguez R, Corrada Y. Theriogenology 2003, 60: 901- 8.
  18. Trasch K, Wehrend A, Bostedt H. J Vet Med Assoc 2003, 50: 375-9.
  19. Wehrend A, Trasch K, Bostedt H. Kleintierpraxis 2003, 48: 679-83.
  20. Gurbulak K, Pancarci M, Ekici H et al. Acta Vet Hung 2005, 53: 249-55.
  21. Kowalewski MP, Beceriklisoy HB, Aslan S, Agaoglu AR, Hoffmann B. Anim Reprod Sci 2008., Dec 24. [Epub ahead of print]
  22. Hecker B R, Wehrend A, Bostedt H. Kleintierpraxis 2000, 45: 845-8.
  23. Nak D, Nak Y, Tuna B. J Feline Med Surg 2009, 11: 499-502.
  24. Wehrend A, Georgiev P. Tierärztl Prax 2006, 34: 409-14.
  25. Nohr B, Hoffmann B, Steinetz BE. J Reprod Fertil Suppl 1993, 47: 542-3.
  26. Baan M, Taverne MA, Kooistra HS, de Gier J, Dieleman SJ, Okkens AC. Theriogenology 2005, 63: 1958-72.
  27. Riesenbeck A, Klein R, Hoffmann B, Hospes R. Tierärztl Prax 1999, 27: 186-8.
  28. Fontbonne A, Levy X, Fontaine E, Bachellerie R, Bernex F, Atam-Kassigadou S, Guffroy M, Leblond E, Briant E. Proceedings of 6th International Symposium on Canine and Feline Reproduction and 6th Biannual EVSSAR Congress, 2008, Vienna, Austria, pp. 86-87.
  29. Allen HL. Vet Pthol 1973, 10: 501-8.
  30. Hayden DW, Johnston SD, Kiang DT, Johnson KH, Barnes DM. Am J Vet Res 1981, 42:1699-1703.
  31. Wehrend A, Hospes R, Gruber AD. Vet Rec 2001, 148: 346-7.
  32. Blendinger K, Bostedt H, Hoffmann B. Kleintierpraxis 1994, 39: 495-9.
  33. Wehrend A, Bostedt H. Prakt Tierarzt 2000, 82: 694-6.
  34. Görlinger S, Kooistra HS, van den Broek A, Okkens AC. J Vet Intern Med 2002, 16: 710-3.
  35. Meisl D, Hubler M, Arnold S. Schweiz Arch Tierheilk 2003, 145: 105-144.
 
Adresa autora:
 
Dr. Sandra Goericke-Pesch
Clinic for Obstetrics, Gynecology and Andrology of Large and Small Animals
Frankfurter Str. 106
35392 Gießen - Germany
Tel: 0049-641-993764
Fax: 0049-641-9938709
Email: Sandra.Pesch@vetmed.uni-giessen.de